Боевая карьера новых бронемашин Sd.Kfz.221-222 началась с аннексии Судет осенью 1938 года. Перевезенные морем, эти машины участвовали в захвате Клайпеды (Мемеля) в марте 1939 года, а 15 марта 1939 года «Panzerspaehrwagen» участвовали в окупации Чехии и Моравии.
К началу 2-ой Мировой войны бронеавтомобили Sd.Kfz.222 и Sd.Kfz. 221 находились в разных частях Вермахта и отрядов СС. 1 сентября 1939 года немецкая армия располагала около 1200 бронеавтомобилями разных типов.
Танковая дивизия но штату имела 90 бронемашин, которые находились в разных подразделениях дивизии. Например в 1-я стрелковая бригада (Schuetzen Brigade) 1-ой танковой дивизии была оснащена восемью бронеавтомобилями. Штаб дивизии располагал взводом бронеавтомобилей, в котором было четыре Sd.Kfz.221 и четыре Sd.Kfz.222.
Самое большое количество броневиков находилось в разведывательном батальоне (дивизионе) этой дивизии (Aufklaerungs Abteilung) — целых 60 штук. Ими оснащались две роты (эскадрона). Рота состояла из трех взводов: тяжелого, смешанного и легкого. Легкие бронеавтомобили имелись только во взводах двух последних типов: в смешанном взводе было четыре Sd.Kfz.221 и четыре Sd.Kfz.222, а в легком взводе — шесть Sd.Kfz.221.
Остальные восемь бронеавтомобилей входили в состав мотоциклетного батальона.
Восемь броневиков (по четыре Sd.Kfz.221 и Sd.Kfz.222) находилось в полку СС «Deutschland», 13 их было в моторизованном разведывательном батальоне СС.
Восемь во взводе бронеавтомобилей (по четыре Sd.Kfz.221 и Sd.Kfz.222).
Легкие дивизии располагали большим числом бронеавтомобилей, чем танковые дивизии.В 1-ой легкой дивизии их было только 90, в то время как во 2-ой, 3-ой и 4-ой легких дивизиях бронеавтомобилей было больше. Дело в том, что в состав легкой дивизии входил не батальон, а полк разведчиков (Aufklaerung Regiment), что повлекло за собой создание в рамках полка батальона бронемашин — «Panzerspaehrwagen Abteilung». Например 2-ой батальон 7-го разведывательного полка 2-й легкой дивизии имел четыре роты бронеавтомобилей. Каждая рота оснащалась десятью Sd.Kfz.221, четырьмя Sd.Kfz.222.
Моторизовнные дивизии имели в составе разведывательный батальон, в котором, в свою очередь, была рота бронеавтомобилей (два смешанных и один легкий взвод) — итого десять Sd.Kfz.221 и четыре Sd.Kfz.222.
В польской кампании участвовали также и отряды СС: полки СС «Leibstandarte SS Adolf Hitler» и «Germania». В каждом из этих полков было по взводу бронеавтомобилей (четыре Sd.Kfz.221 и четыре Sd.Kfz.222).
Во время сентябрьской кампании бронеавтомобили Sd.Kfz.221 и Sd.Kfz.222 использовали, в основном, для разведки и поддержания связи. Иногда дело доходило до столкновений с польской бронетехникой. По сравнению с польскими броневиками и танкетками, немецкие «Panzerspaehrwagen» имели преимущество в скорости, проходимости, a Sd.Kfz.222 и в вооружении. Однако польские танки Vickers «Е» и 7ТР, бронеавтомобили wz.29 и wz.34, а также танкетки TKS были вооружены лучше немецких броневиков. В Польше немцы потеряли 80 броневиков из них 60 легких бронеавтомобилей разных типов.
Ставший в последствии асом, унтер-шарфюрер СС Михаэль Виттман в Польше был командиром бронеавтомобиля Sd.Kfz.222 из полка СС «Leibstandarte SS Adolf Hitler».
После окончания польской кампании легкие дивизии развернули в обычные танковые дивизии, закончили формирование 10-й танковой дивизии, а дивизия «Кемпф» была расформирована. Во время боевых действий на Западе в каждой танковой дивизии было только по 61 броневику. Каждый разведывательный батальон состоял из двух рот бронеавтомобилей, по оснащенности соответствующим штатам «танковой дивизии образца 1939 года». Только в состав 9-й танковой дивизии вместо разведывательного батальона по прежнему входил разведывательный полк, в котором был двухрогный разведывательный батальон.
В моторизованной пехотной дивизии был разведывательный батальон имевший одну роту бронеавтомобилей. Кроме того, в пехотной дивизии имелось несколько бронемашин связи.
Во французской кампании участвовали две дивизии СС и одна бригада СС. «SS-Verfugungs-Division» был оснащен бронеавтомобилями по следующей схеме: в каждом полку (Standarte) был взвод бронеавтомобилей (два Sd Kfz 221 и два Sd Kfz 222), в разведывательном батальоне (SS-Anfklaerungs-Sturmbann) -рота бронеавтомобилей, в штабном отделении — четыре Sd.Kfz.223, во взводах «поддержки» — четыре Sd.Kfz.221 и четыре Sd.Kfz.222, а во втором взводе — шесть Sd.Kfz.221.
В дивизии СС «Totenkopf» штаты не предусматривали оснащение бронеавтомобилями. Уже после начала боевых действий эта дивизия СС стала использовать трофейные броневики «Panhard» AMD 1935 — «Panhard» 178.
В полку СС «Leibstandarte SS Adolf Hitler» по прежнему оставался только один взвод бронеавтомобилей.
В штабной роте учебной 900. «Lehr Brigade» имелось отделение бронеавтомобилей, насчитывающее пять броневиков. В 5-ом батальоне моторизованного полка «Grossdeutschland» был взвод бронеавтомобилей (четыре Sd.Kfz.223 и три Sd.Kfz. 222). Такой же взвод входил в состав батальона охраны фюрера, находившийся на территории ставки фюрера в Растенбурге (Кентшин).
В частях СС Sd.Kfz.221, Sd.Kfz.222 были сгруппированы в разведывательные дивизионы (Stunnbann). Так было в дивизиях СС «Reich» и «Wiking», а также в бригаде СС (фактически дивизии СС) «Leibstandarte SS Adolf Hitler». Кроме того в двух полках моторизованной дивизии СС «Reich» («Der Fuehrer» и «Deutschland») в роте поддержки был взвод бронеавтомобилей — два Sd.Kfz. 221 и два Sd.Kfz.222).
В состав дивизии СС «Totenkopf» и бригады СС «Reichsfuehrer SS» входил взвод бронеавтомобилей (четыре Sd.Kfz.222 и три Sd.Kfz.223).
К началу операции «Барабаросса» фашистская армия располагала 961 броневиком типа Sd.Kfz.221/222/223 и около 190 бронеавтомобилями Р 204 (f). В условиях российского бездорожья оказалось, что проходимость немецких броневиков недостаточна для движения по «направлениям». Боевая ценность бронемашин при столкновении с Т-34 и KB была чисто теоретической. Но поскольку в арсенале немецкой армии не было достойного «заместителя», броневикам пришлось продолжить свою нелегкую службу.
Хотя штаты танковых дивизий «образца 1942 и 1943 годов» предусматривали разведывательный дивизион, оснащенный бронемашинами, но на практике вместо Sd. Kfz.221/222/223 старались использовать тяжелые бронемашины Sd.Kfz.232.
В заключительный период войны в разведывательные части начал поступать полугусеничный бронеавтомобиль Sd.Kfz.250/9.
Хорошо себя показал бронеавтомобиль Sd.Kfz.222, 221, 223, входившие в состав 3-10 разведывательного дивизиона 5-ой легкой дивизии «Deutsches Afrika Korps». Во время первой ливийской кампании в феврале-мае 1941 года, эта часть не только производила разведку, но неоднократно с успехом участвовала в наступательных операциях, действуя против более многочисленных англичан, располагавших танками. Быстрые немецкие броневики вызывали опустошение в рядах противника.
Следствием поражения германского корпуса «Африка» в мае 1943 года, стало потеря вермахтом тысяч единиц колесной и гусеничной техники. Союзники захватили тогда богатые трофеи, причем в числе трофеев оказалось немало трофеев германских — автомобилей союзников, захваченных Роммелем под Тобруком, при Касеерине и вообще где ни попадя в Северной Африке. Теперь на этой технике капитулировавших немцев и итальянцев союзники перевозили в лагеря для военнопленных.
Одним из самых крупных концлагерей являлся лагерь временного содержания Матью, расположенный чуть южнее портового города Бизерга, что в северном Тунисе. Лагерь был уникален тем, что к нему вел большак, по которому пленные немцы могли подъехать на автотранспорте прямо к воротам. В этом лагере сконцентрировали трофейную колесную и легкую гусеничную технику, в то время как танки свозили в другие места. Захваченную «дважды трофейную» технику союзники по возможности старались отремонтировать и пустить в дело, в то время как техника германского производства в массе своей шла в металлолом, за исключением образцов, отобранных представителями технической разведки союзников для изучения и оценочных испытаний.